深度解析2H-吡咯化合物合成策略

杂环化合物广泛存在于生命科学、制药和功能材料各个领域，其中吡咯环是一种含氮的五元杂芳族骨架，由于其多种特性，是药理学和材料科学中研究最多的杂环之一。一般吡咯是指芳香族 1H-吡咯，可通过 [1,5]-氢转移反应形成另外两种异构体，2H- 和 3H-吡咯。

2H-吡咯作为重要的结构单元，广泛存在于天然产物、生物活性化合物中，同时也是药物和有机功能材料中的关键骨架。结构决定性质，2H-吡咯无芳香性很容易转化为热力学更稳定的1H-吡咯，因此开发有效的2H-吡咯合成策略具有挑战性，备受有机有机合成工作者的关注。近年来，发展了一些高效简单的2H-吡咯合成方法，总结可分为四类：1H-吡咯的催化脱芳构化反应、吡咯啉或吡咯烷骨架的氧化、分子内和分子间环化以及N-杂环重排。

1.1H-吡咯的催化脱芳构化反应

第一类，1H-吡咯的催化脱芳构化反应。以 1H-吡咯为起始原料进行脱芳构化是 2H-吡咯合成方法中研究最多的一种。

2012年，You课题组[1]首次报道了Ir催化的烯丙基碳酸酯连接的1H -吡咯的不对称烯丙基烷基化反应，实现分子内螺环化得到六元螺环2H -吡咯。通过使用[Ir(cod)Cl]2，化学计量的Cs2CO3和BINOL衍生的手性亚磷酰胺配体，以较高的立体选择性得到了螺环2H -吡咯。在最优的反应条件下，在吡咯( R1 )的连接和C5位的胺部分上带有各种保护基团( R )的烯丙基碳酸酯具有良好的耐受性，以良好的收率和优异的非对映选择性( dr )和对映选择性( ee ) (产率高达90 % , > 99 : 1 dr ,96 % ee)得到相应的六元螺环2H -吡咯。当吡咯环的缩短一个碳原子时，在类似的反应条件下得到了双环 1H-吡咯 。

2015 年，Taylor 和 Unsworth[2] 报道了银(I)或铜(II)介导的芳香族炔酮脱芳构化，生成螺环骨架。该策略能够生成含有炔酮取代基的简单芳香族化合物，包括吲哚、苯甲醚、吡咯和苯并呋喃衍生物。当使用含有炔酮的 1H-吡咯 作为底物时，通过 AgNO3 催化的脱芳构化螺环化成功合成了螺环 2H-吡咯，产率为 99%。反应发生过程由银(I)催化剂的配位引发，以活化炔烃。随后，发生分子内亲核氨正离子中间体形成所需的螺环产物。2016年，该小组又提出使用二氧化硅负载的 AgNO3催化剂对炔烃进行脱芳螺环化发现可以反应行明显提高。

2.吡咯啉或吡咯烷的氧化

第二类，吡咯啉或吡咯烷的氧化。1985年，首次报道通过氧化吡咯啉合成 2H-吡咯以来，该方法成为合成2H-吡咯有效策略。

具有代表性的氧化合成实例是2003年Vennerstrom 团队[3]首次开发出从吡咯烷合成 2H-吡咯的直接氧化法。在氢气氛围下，用雷尼镍催化剂处理 γ-硝基酮合成吡咯烷 。随后，在室温下在二氧六环中用 DDQ 处理吡咯烷，通过氧化得到相应的 2H-吡咯，产率高达 81%。该方法与使用SeO2氧化相比而言，该反应温度非常温和，不会形成对应的 1H- 和 2H 吡咯的异构体混合物。

最近，Kim 团队[4]利用 DBU 对 N-甲苯磺酰基吡咯烷进行了脱磺酰化氧化，最终得到了 2H-吡咯。首先，在 Rh(II)/Pd(0) 双催化剂上合成了带有环外双键的 N-甲苯磺酰基吡咯烷 。当在N-甲苯磺酰基吡咯烷的C5 位引入二甲基取代基时，以 83% 的产率得到了相应的 2H-吡咯产物。该反应涉及酸性 α-质子的去质子化和通过 DBU 促进的 E1cB 机理进行的脱磺酰化，从而形成吡咯啉中间体，然后进行双键异构化，得到 2H-吡咯。

3.通过分子间环化合成2H-吡咯

第三类，通过分子间环化合成2H-吡咯。

2011 年，Liu课题组[5] 开发了一种通过多米诺反应合成 2H-吡咯 58 的策略，该反应涉及 [5+1] 环加成、开环和双异氰化物环化。在乙腈中，DBU 与二乙烯基酮和乙基异氰化物发生反应，以高产率（高达 89%）生成 C2 连接的 2H-吡咯/恶唑。

Rodríquez 研究小组报道了[6] 3-氮杂-1-金属-1,3-丁二烯和炔烃的光化学 [3+2] 环化反应，得到 2H-吡咯 。该方法是金属卡宾插入的分子间反应，亚胺卡宾复合物通过二苯甲酮亚胺与各种金属前体（（甲氧基甲基卡宾）五羰基铬 (0)）的反应制备的。该小组还报道了[7]利用肟和炔基卡宾复合物开发了一种分子间热环化策略，得到了两个区域异构的 2H-吡咯。利用FT计算探究反应过程，发现该反应是由肟氮原子对炔基卡宾的亲核进攻引发的。

4.通过N-杂环的重排合成2H-吡咯

第四类，通过N-杂环的重排合成2H-吡咯。

目前有过渡金属脱羧环重建方法和3H -吡咯通过Lewis酸促进[ 1、5 ] -取代基转移到2H -吡咯的重排方法。

2006 年，Shirinian 及其同事[8]报道了使用 BF3·Et2O 使苯并噻吩并-3H吡咯发生 [1,5]-苯基转移，以 90% 的产率生成重排的 2H-吡咯产物。

Dubovtsev 团队[9]也开发了一种 2H-吡咯的合成方法，涉及使用 BF3 ·Et2O 进行 [1,5]-烷基转移。该反应分为两步进行，金催化的 2H-氮杂环丙烷和炔酰胺 [3+2] 环加成反应以高产率（高达 98%）得到 3H-吡咯。再通过 BF3 ·Et2O 促进的 [1,5]-芳基或烷基转移得到 2H-吡咯。随后，以2H-吖啶和炔酰胺为原料，进行了串联连续反应，得到了重排的2H-吡咯产物，产率为82%。

本文讨论了 2H-吡咯的直接有效的合成策略，包括 1H-吡咯的脱芳构化、吡咯啉或吡咯烷的氧化、分子内/分子间环化和 N-杂环的重排。2H-吡咯的经典合成方法效率低下，这是因为 2H-吡咯在苛刻的反应条件下很容易异构化为热力学更稳定的 1H-吡咯。此外，具有立体中心的 2H-吡咯的立体选择性构造方法极其有限。

最近，已报道了在温和反应条件下进行的 2H-吡咯合成方法。此类方法具有高反应效率和广泛的底物范围。此外，2H-吡咯的立体选择性合成已通过使用过渡金属催化剂/手性配体或手性有机催化剂的不对称催化完成。2H-吡咯合成领域的最新进展将使得各种具有关键生物活性和药物特性的含 2H-吡咯化合物的形成成为可能，并有助于发现新的候选药物。

参考文献：

[1] Zhuo C X, Liu W B, Wu Q F, et al. Asymmetric dearomatization of pyrroles via Ir-catalyzed allylic substitution reaction: enantioselective synthesis of spiro-2 H-pyrroles[J]. Chemical Science, 2012, 3(1): 205-208.

[2] James, Michael J. , et al. "Silver(I)‐ or Copper(II)‐Mediated Dearomatization of Aromatic Ynones: Direct Access to Spirocyclic Scaffolds." Angewandte Chemie International Edition 54.26(2015).

[3] Cheruku, Srinivasa R. , M. P. Padmanilayam , and J. L. Vennerstrom . "Synthesis of 2H-pyrroles by treatment of pyrrolidines with DDQ." Cheminform 44.30(2003):3701-3703.

[4] Park, Jong Un. , et al. "One-Pot Synthesis of Unprotected 2-Acylpyrroles from 1,2,3." The Journal of organic chemistry 88.1(2023):585-593.

[5] Li, Yifei , et al. "Double isocyanide cyclization: a synthetic strategy for two-carbon-tethered pyrrole/oxazole pairs. " Journal of the American Chemical Society 133.6(2011):1775-1777.

[6] Campos, Pedro J. , D. Sampedro , and Rodríguez, Miguel A. "Photochemistry of ImineGroup VI Carbene Complexes: Novel Reactivity Involving a Cyclopentannulation Reaction." Organometallics 19.16(2000):3082-3084.

[7] Campos, Pedro J. , et al. "Role of imino group in photochemical reactions of Fischer carbene complexes." Journal of Organometallic Chemistry 691.5(2006):1075-1080.

[8] A.A. Shimkin, V.Z. Shirinian, D.M. Nikalin, M.M.Krayushkin, T.S. Pivina, N.A. Troitsky, L.G. Vorontsova,Z.A. Starikova, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2006, 2087–2092.

[9]N.V. Shcherbakov, G.D. Titov, E.I. Chikunova, I.P.Filippov, N.V. Rostovskii, V.Y. Kukushkin, A.Y. Dubovtsev, Org. Chem. Front. 2022, 9, 5133–5140.

来源：碳氢数科

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