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声共振技术和质量源于设计方法加速汉防己甲素纳米递送系统的开发 image.png 近日,深圳华声强化技术有限公司与天津中医药大学李文龙教授合作,在质量源于设计(Quality by Design, QbD)理念的指导下采用声共振技术开发了一种足够强大的汉防己甲素纳米混悬剂系统,该系统能够有效改善汉防己甲素的溶解性能,同时具有高稳定性,高载药能力和一定的规模化适应性。相关成果发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上,天津中医药大学张晓阳同学为论文第一作者,我公司吴伟和天津中医药大学李文龙教授为论文共同通讯作者。 image.png 论文题录:Xiaoyang Zhang, Xi Wang, Yao Zhang, Cunhao Li, Wei Wu*, Wenlong Li*. Acoustic resonance technology and quality by design approach facilitate the development of the robust tetrandrine nano-delivery system. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114522. image.png 图1 汉防己甲素的结构示意图 粉防己碱(Tetrandrine, Tet)是一种天然的双苄基异喹啉生物碱(图1),具有非常广泛的药理活性,包括抗癌、抗炎、抗类风湿性关节炎、抗脂肪生成、降压等。近年来,大量研究成功揭示了Tet的抗癌作用,包括肺癌、膀胱癌、肝癌细胞系、乳腺癌、人类口腔癌、宫颈癌、人脑胶质母细胞瘤等。此外,Tet已获得美国FDA授予的孤儿药(又称罕见病药)资格认定,适应症为白血病。2022年美国FDA批准了由美国Escend公司发起的Tet用于治疗复发/难治性白血病的临床试验申请。2021年美国国立癌症研究所SEER数据库报告显示,美国每年新增白血病患者6万多人,各类白血病死亡2万多人。白血病患者五年生存率约29%,难治/复发的白血病患者3年总生存率不超过10%。现有用于治疗白血病的药物例如维奈妥拉、阿糖胞苷、维奈托克等药物未能满足临床需求,Tet被视为最有潜力改变这一现状的候选药物之一。 image.png 图2 蜂鸟声共振技术工作原理示意图 虽然Tet具有广泛的治疗潜力,但它的低水溶性导致其吸收受限和生物利用度低,这严重限制了它的临床应用。纳米化是一种通过增加表面积、减少扩散层厚度和提高饱和溶解度来提高药物生物利用度的有前途的方法。纳米混悬剂是一种由纯药物和少量稳定剂组成的亚微米药物颗粒分散体。与其他纳米尺寸的药物传递系统相比,纳米混悬剂具有成分简单,低毒性,高载药量和适用于多种给药途径的优势。纳米混悬剂可采用自下而上和自上而下两种方法制备。声共振技术(图2)是一种新型自上而下的方法,它具有步骤简单,粒径减小能力强,和扩展性强的优势。首先,在使用声共振技术制备纳米混悬剂过程中,NS储存在制备容器中,不与仪器直接接触,研究人员可以通过更换制备容器来制备不同批次的处方。这省去了仪器拆卸、清洗和安装等步骤,大大减少了批次生产之间的停留间隔时间。第二,基于不同规格的制备平台(图3),声共振技术可以平行制备多组处方,这大大提高了配方开发效率。第三,该技术还具有非常高的研磨效率,通常只需要2h左右既可以制备出具有理想关键质量属性的纳米混悬剂。 image.png 图3不同规格制备平台的示意图 开发一个强大的Tet-NS系统是一个复杂的多因素过程,需要研究人员合理和明智地选择工艺和配方变量。一次一个因素(one factor at a time, OFAT)方法通常被用来优化配方和工艺参数,然而该方法昂贵、耗时并且不能有效研究变量之间的交互作用。因此,我们选择在QbD理念的指导下采用DoE来开发足够强大的Tet-NS。一方面,DoE能够以最合理(较少)的实验次数识别影响最终产品质量的关键因素或者优化Tet-NS的处方和工艺,这减少了时间和资源的浪费。另一方面DoE可以评估同一实验中独立变量之间的多重相互作用,这有助于对生产过程的透彻理解。在本研究中,Plackett-Burman设计被用来筛选影响Tet-NS的关键因素,Box-Behnken设计被用来研究和优化关键因素以获得最佳纳米混悬剂。 本研究首次描述了在QbD理念的指导下使用声共振技术和冷冻干燥技术开发足够强大的汉防己甲素纳米混悬剂系统。该系统能够有效改善Tet的溶解性能,同时具有高稳定性,高载药能力和规模化适应性。首先,以高通量方式全面探索了汉防己甲素纳米混悬剂的最优处方空间。第二,Plackett-Burman设计被用来筛选影响Tet-NS处方的关键因素,Box-behnken设计被用来研究和优化关键因素以获得最佳纳米混悬剂,。第三,最优处方被成功放大一百倍。第四,考察了不同种类和浓度的冷冻保护剂对固化产品再分散性的影响。第五,通过FT-IR, XRD, DSC, SEM对最佳体系和固化产品进行了全面表征,并进行了体外溶出度和饱和溶解度研究。最后,考察了Tet-NS的短期稳定性。 声共振技术的使用有助于全面探索纳米混悬剂的最佳处方空间,并可以大大加速纳米混悬剂从开发到工业规模生产的突破。稳健的 Tet 纳米给药系统的成功开发可以提高其口服生物利用度,促进 Tet 的临床应用。同时,本研究的方法和概念并不局限于Tet,也适用于其他水溶性差的物质。
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